· март 29, 2025

Съдържание

1. Ивермектин: откриване на противораковия потенциал на едно противопаразитно лекарство. 1

2. Въведение. 3

3. Ивермектин - раждането на една мощна сила в медицината. 3

4. Механизъм на действие: как действа ивермектинът?. 4

5. Механизми на антитуморното действие на ивермектин. 5

6. Индуциране на апоптоза и спиране на клетъчния цикъл. 5

7. Инхибиране на ключови сигнални пътища при рак.. 6

8. Модулиране на туморната микросреда. 6

9. Стрес на ендоплазмения ретикулум и апоптоза. 7

10. Митохондриална дисфункция и смърт на раковите клетки. 7

11. Модулиране на автофагията 7

12. Възможни протоколи за лечение на рак с ивермектин. 8

13. Предклинични и клинични данни. 8

14. Рак на гърдата: 8

15. Тройно негативен рак на гърдата (TNBC) 9

16. Регулиране на туморната микросреда. 10

17. Рак на стомаха. 10

18. Тумори на черния дроб и жлъчните пътища. 11

19. Бъбречноклетъчен карцином (RCC) 11

20. Рак на простатата. 12

21. Левкемия. 13

22. Рак на маточната шийка. 14

23. Рак на яйчниците. 14

24. Глиом на мозъка. 15

25. Рак на белия дроб. 16

26. Рак на панкреаса: 17

27. Рак на пикочния мехур: 17

28. Рак на главата и шията: 17

29. Рак на хранопровода: 18

30. Доставка и формулиране на лекарства. 18

31. Доставка на лекарства на базата на наночастици. 18

32. Липозомен ивермектин. 19

33. Връзка с носители на лекарства.. 19

34. Ракови стволови клетки и имунитет. 19

35. Ролята на ивермектин срещу раковите стволови клетки (CSCs) 19

36. Обръщане на многолекарствената резистентност (MDR): 20

37. Ивермектин и имунната система. 20

38. Синергия с имунни терапии: 20

39. Влияние върху тумор-асоциираните макрофаги (ТАМ) 20

40. Сравнителен анализ. 21

41. Ивермектин в сравнение с други преформулирани лекарства. 21

42. Странични ефекти и профили на токсичност 21

43. Препятствия пред клиничните изследвания и бъдещи предизвикателства пред тях. 22

44. Потенциални биомаркери за чувствителност към ивермектин. 22

45. Предклинични (при животни) и клинични (при хора) проучвания 22

46. Комбинирани терапии: Ивермектин с конвенционално лечение на рак. 23

47. Повишаване на ефективността на химиотерапията: 23

48. Подобряване на резултатите от имунотерапията: 23

49. Преодоляване на многолекарствената резистентност: 24

50. Намаляване на стволовия характер на тумора: 24

51. Клинични изпитвания и бъдещи перспективи. 24

52. Проучване фаза II при мултиформен глиобластом: 25

53. Изследване на рака на гърдата: 25

54. Изследване на колоректалния рак: 25

55. Други потенциални проучвания: 25

56. Заключения: Пътят напред за ивермектин в онкологията 26

57. Препратки: 26

Въведение

Ивермектинът е открит и разработен през 70-те години на миналия век благодарение на изследванията на двама учени - микробиолога Сатоши Омура от Япония и ирландския паразитолог Уилям К. Кембъл, той се е развил великолепно с течение на времето. (1)

Това е "чудотворно" лекарство в истинския смисъл на думата, при условие че има потенциала да се бори с много болести, инфекции и дори смъртоносни състояния като рак.

С продължаването на изследванията на различните възможни механизми на действие на ивермектина продължават да се правят открития и в клиничната практика се въвеждат все по-нови приложения на ивермектина. (2)

В обобщение, от момента на разработването му като мощно антипаразитно лекарство за лечение на паразити, ивермектинът е променил живота на милиони хора чрез дейностите си за премахване на паразитни заболявания, главно в развиващите се региони на света. Съвременните изследвания показват, че ивермектинът има потенциал да действа като лекарство срещу няколко възпалителни заболявания и вирусни инфекции, което подтиква учените да изследват потенциала му за много медицински приложения. (3)

Ивермектин - раждането на една мощна сила в медицината

Медицинската индустрия за първи път признава ивермектина като противопаразитно лекарство благодарение на Merck Sharp & Dohme (MSD) през 1981 г. след откриването на веществото в почвената бактерия Streptomyces avermitilis. (4)

След това откритие учени и изследователи започват да провеждат тестове върху хора, като наблюдават колко добре ивермектинът лекува паразитни инфекции при животни, благодарение на неговата ефективност при елиминирането на инфекциозния процес от заразения гостоприемник. (5)

В края на 80-те години на миналия век здравните власти препоръчват използването на ивермектин за лечение на онхоцеркозата (речна слепота), от която страдат много хора в Африка и Южна Америка. (6)

Така това, което в началото е било само антипаразитно лекарство, сега се е превърнало в широко използвано средство за лечение на редица заболявания и инфекции, най-често срещаните от които включват:

· Стронгилоидиаза - чревна паразитна инфекция

· Краста - проявява се като заразяване с акари, които се разпространяват бързо между хората.

· Лимфна филариоза - паразитно заболяване, предавано от комари

· Главови въшки - като алтернатива на конвенционалното лечение

Ивермектинът се превърна в глобален инструмент за обществено здраве чрез програмите за масово прилагане на лекарства, които намалиха въздействието на паразитните заболявания в световен мащаб. Това наистина е много важен етап за това лекарство. (7)

След откриването си ивермектинът получи широко обществено признание по време на пандемията COVID-19, като същевременно запази първоначалната си роля на важно животоспасяващо антипаразитно лекарство. (8)

Съвместните изследвания на д-р Сатоши Ōмура и д-р Уилям К. Кембъл спомагат за откриването на ивермектина като средство за лечение на паразити при хора и животни, което по-късно води до присъждането на Нобелова награда през 2015 г. (9)

Механизъм на действие: Как действа ивермектинът?

Ивермектинът действа главно върху нервната система на паразита, който е заразил животното или човека-гостоприемник. След като попадне в организма, Ivermectin се свързва с нервната система на паразита, за да го елиминира. (10)

Лекарството се свързва с глутаматните хлоридни канали, като предизвиква движението на хлоридни йони, което води до парализа на паразита и евентуалната му смърт. (11) Тъй като в човешките клетки липсват същите канали, ивермектинът е безопасен за пациентите, когато се приема по лекарско предписание. Дългосрочното излагане на високи дози ивермектин обаче може да повлияе неблагоприятно на рецепторите на нервната система по начин, който може да предизвика невротоксични ефекти при засегнатия индивид. (12)

По същия начин в света на ветеринарната медицина някои породи кучета, като австралийските овчарки и колитата, изискват специално внимание при предписването на ивермектин. Причината за това е липсата на защитен P-гликопротеин при тези конкретни породи кучета. (13)

Недостигът на този протеин прави тези кучета податливи на развитие на невротоксичност към ивермектина, което може да доведе до вредни последици като атаксия, тремор и дори кома. (14) Поради това трябва да се внимава, преди да се предпише ивермектин на хора и животни със специални състояния или недостатъци, в допълнение към споменатите по-горе.

Различните биологични структури и рецептори при различните организми означават, че ивермектинът им въздейства по различен начин. Лекарството действа върху глутаматно-затворените хлоридни канали при червеите и въшките, тъй като тези канали поддържат както нервната, така и мускулната активност. (13) Хлоридната пропускливост се увеличава, когато лекарството се свързва с глутамат-газираните хлоридни канали и предизвиква парализа, която води до смъртта на паразита.

Отсъствието на тези хлоридни канали в човешката биология прави лекарството безопасно при разрешените сценарии на употреба. Намалената активност на P-гликопротеина, който регулира отстраняването на лекарството при кучетата, води до неврологична токсичност при всяка среща с ивермектин. Лекарството има различен ефект върху различните видове, тъй като е насочено срещу паразити, но предизвиква ограничен риск за хората и ограничени ефекти върху някои кучета с генетична чувствителност. (14)

Механизми на антитуморното действие на ивермектин

По-долу са разгледани някои от общоприетите хипотези и теории относно противораковите ефекти на ивермектина:

Индуциране на апоптоза и спиране на клетъчния цикъл

Научните изследвания показват, че ивермектинът активира програмираната клетъчна смърт (апоптоза) в различни видове ракови клетки. (15)

Проучване на списание Anticancer Research Journal установява, че ивермектинът активира механизмите на апоптоза в раковите тъкани на дебелото черво и гърдата чрез следната последователност (16):

· Нивата на експресия на проапоптотичните протеини, като Bax, стават по-високи при лечение с ивермектин.

· Намаляване на антиапоптотичните протеини като Bcl-2

· Тези ензими активират каспазите, което води до разрушаване на клетките.

· Туморните клетки спират да се делят след прилагане на ивермектин, тъй като лекарството спира прогресията на клетъчния цикъл във фазите G1 и G2/M и блокира растежа на тумора.

В обобщение, някои медицински терапии, заедно с интервенциите, оказват значително въздействие върху клетъчните процеси, което кара клетките да променят своята функция. Клетъчната смърт чрез апоптоза настъпва, защото експресията на Bax се увеличава, докато Bcl-2 намалява и каспазите се активират. (16)

Чрез молекулярни събития клетката преживява контролиран процес на разглобяване, който отстранява увредените или нежеланите клетки от тялото. Клетъчният цикъл може да бъде спрян във фаза G1 или във фаза G2/M поради спиране на клетъчния цикъл.

Прогресирането на клетъчния цикъл спира, когато клетката е спряна в тази фаза по време на поправката на ДНК или когато е спряно размножаването на потенциално опасни клетки. Клетъчната цялост заедно с избягването на анормален клетъчен растеж зависи от координираните действия на апоптозата и спирането на клетъчния цикъл като критични механизми. (15)

Инхибиране на ключови сигнални пътища при рак

Много сигнални пътища се разглеждат като двигатели на развитието на рака и последващата му прогресия. (17)

Проучванията показват, че ивермектинът ефективно спира сигналните пътища на рака, което води до намаляване на растежа и разрастването на тумора и до намаляване на риска от метастази. (17)

Мрежите за сигнална трансдукция функционират като основни елементи в развитието на рака, тъй като всяка мрежа контролира основни клетъчни процеси. Растежът и инвазията на туморите се осъществяват по пътя WNT/β-катенин, при който активирането на β-катенин води до експресия на гени, които стимулират пролиферацията и метастазирането на туморните клетки.

Процесът на активиране на β-катенин се инхибира от лечението с ивермектин, което ограничава растежа и пролиферацията на туморните клетки. Преживяването и устойчивостта на програмирана клетъчна смърт и засилването на растежа на туморните клетки зависят от сигналния път PI3K/Akt/mTOR. (17)

Лекарството ивермектин прекъсва тези механизми за оцеляване на раковите клетки и същевременно предизвиква клетъчна смърт чрез апоптоза. Сигналният път NF-κB регулира възпалението и метастазите, тъй като тези процеси са от решаващо значение за разпространението и прогресията на рака. (17)

Като намалява възпалението, ивермектинът има потенциал да предотврати метастазирането на раковите клетки, като по този начин спира разпространението на рака. Ивермектинът показва терапевтичен потенциал при лечението на рак чрез въздействие върху ключови пътища за клетъчна сигнализация, което позволява по-силна смърт на раковите клетки.

Модулиране на туморната микросреда

Туморната микросреда (ТМЕ) играе важна роля за резистентността на рака към терапии. Проучванията показват, че ивермектинът има способността да променя средата на тумора, като по този начин подобрява отговора му към лечението на рака. (18)

Според проучването бяха направени следните констатации:

· Имунният отговор става по-ефективен срещу рака, тъй като ивермектинът елиминира клетките, които потискат имунната функция. (19)

· Интересен аспект на ивермектина е, че той спомага за преминаването на туморите от ниско имунно (студено) към високо имунно (горещо) състояние, което активира и засилва въздействието на имунотерапевтичните процеси. (20)

Стрес на ендоплазмения ретикулум и апоптоза

Лабораторните проучвания показват, че ивермектинът предизвиква стрес на ендоплазмения ретикулум (ER) в раковите клетки, като по този начин задейства отговор на разгънатия протеин (UPR).

Биологичният стрес, нанесен на ендоплазмената мрежа, нарушава обработката на протеини и активира механизмите на клетъчно самоубийство, които водят до летални последици за раковите клетки.

Проучванията показват, че ивермектинът засилва процесите чрез маркерите за ER стрес CHOP и ATF4, за да предизвика смърт на раковите клетки. Пътят на отговор на ER стреса превръща ивермектина в обещаващ терапевтичен подход срещу ракови заболявания, които са развили резистентност към лекарства.

Митохондриална дисфункция и смърт на раковите клетки

Митохондриите играят ключова роля в метаболизма и оцеляването на раковите клетки. Ивермектинът нарушава митохондриалната функция, като потиска окислителното фосфорилиране и насърчава натрупването на реактивни кислородни видове (ROS).

Това води до деполяризация на митохондриалната мембрана, освобождаване на цитохром с и активиране на каспазите, което в крайна сметка води до апоптоза.

Освен това е доказано, че ивермектинът понижава регулацията на митохондриалните протеини на синтез, което влошава адаптивните реакции на раковите клетки към метаболитния стрес. Тези констатации подчертават потенциала му като метаболитен разрушител в онкологията.

Модулиране на автофагията

Автофагията е клетъчен процес, който раковите клетки използват, за да оцелеят при стресови условия, включително химиотерапия и лишаване от хранителни вещества. Установено е, че ивермектинът модулира автофагията, като инхибира образуването на автофагозоми и насърчава автофагичната клетъчна смърт.

В предклинични проучвания ивермектинът понижава нивото на свързаните с автофагията протеини, като Beclin-1 и LC3-II, което повишава чувствителността на раковите клетки към химиотерапия. Това двойно действие - инхибиране на автофагията за оцеляване и същевременно стимулиране на цитотоксичната автофагия - прави ивермектин обещаващ кандидат за комбинирани терапии при лечение на рак.

Тези разширени раздели добавят дълбочина към съществуващото съдържание, включително допълнителни видове рак, стратегии за доставка на лекарства и механични прозрения за противораковия потенциал на ивермектина.

Възможни протоколи за лечение на рак с ивермектин

Въпреки че ивермектинът няма официално признати протоколи за лечение на рак, няколко лекари, практикуващи алтернативна медицина, са изследвали потенциалната му терапевтична стойност.

· Няколко лекари, както и експерти в областта на научните изследвания, смятат, че приемът на 12 mg ивермектин два пъти дневно показва потенциална полза при лечението на рак. Тези анекдотични съобщения за употребата на ивермектин нямат доказана полза в големи клинични проучвания. (21)

· По неофициални данни няколко лекари в Полша са използвали ивермектин заедно с Fenbendazol и THC (тетрахидроканабинол) при комбинирано лечение на някои видове рак. Необходими са обаче повече проучвания, за да се провери както ефикасността, така и терапевтичните свойства на Ivermectin. (22) (23)

· Някои хипотези сочат, че ивермектинът може да подобри ефикасността на традиционната химиотерапия или имунотерапия, когато се използва като част от комбинираното им лечение. За да се разработят официални протоколи за използването на ивермектин в терапията на рака, е необходимо да се проведат допълнителни изследвания, както и клинични изпитвания. (16)

Предклинични и клинични данни

Различни експерименти в лабораторни условия и върху животни показват, че ивермектинът има противоракови свойства. (16)

Тъй като изброяването на всички тях може да надхвърли обхвата на тази статия, по-добре е да се направи преглед на противораковата роля на ивермектина при някои от най-често срещаните видове рак в света.

Рак на гърдата:

Ракът на гърдата е един от най-разпространените видове рак в света. Той се развива от мутирали епителни клетки на гърдата, които се образуват от няколко канцерогена. (24)

Ракът на гърдата е едно от най-разпространените злокачествени заболявания сред жените по света, а статистиката показва, че на всеки 18 секунди се поставя нова диагноза. (24)

Развитието на рак на гърдата зависи от генетичната предразположеност, хормоналните проблеми, начина на живот и излагането на токсини в околната среда.

Конвенционалните терапии, включващи хирургия в комбинация с химиотерапия и лъчетерапия, както и таргетните терапии, се сблъскват с лекарствена резистентност и пациентите получават рецидиви. (25)

Ивермектинът предизвиква специфични ефекти, които благоприятно контролират клетъчния растеж и пролиферация в различни клетъчни линии. Лабораторните експерименти показват, че ивермектинът намалява клетъчната пролиферация в човешките клетъчни линии на рак на гърдата MCF-7, MDA-MB-231 и MCF-10.

Като инхибира пътя Akt/mTOR, ивермектинът блокира съществен клетъчен механизъм, необходим за клетъчния растеж и оцеляване. Чрез автофагия ивермектинът насърчава разграждането на клетъчния материал и води до унищожаване на тумора. Чрез механизма си на действие ивермектин специфично инхибира активността на протеина PAK1, което подкрепя антитуморния му ефект върху клетъчната пролиферация. (26)

Ивермектинът проявява антипролиферативна активност и не индуцира апоптотично активиране в кучешки клетки CMT7364 и CIPp. Чрез способността си да блокира прогресията на клетъчния цикъл, той предотвратява на критични етапи и едновременно с това блокира сигналния път на Wnt, който допринася за растежа на туморите и метастазирането.

Благодарение на тези механизми ивермектинът показва своя потенциал като универсален терапевтичен агент както при човешки, така и при животински модели на рак.

Тройно негативен рак на гърдата (TNBC)

TNBC се характеризира с изключителна агресивност, тъй като при заболяването липсват откриваеми естрогенни рецептори в комбинация с липсата на прогестеронови рецептори и протеин HER2. (27)

Ивермектинът дава обещаващи резултати при лечението на този вид рак:

· Той имитира функцията на SID, като блокира връзката между SID и α-спирала 2.

· Този механизъм манипулира EMT гена E-cadherin, за да активира чувствителността към тамоксифен в случаи на тройно негативен рак на гърдата.

· Действието му се изразява в контролиране на резистентен към лекарства вид стволова клетка на рака на гърдата, която стимулира растежа на тумора и повторната поява на заболяването. (28)

Регулиране на туморната микросреда

Ивермектин влияе върху туморната микросреда при пациенти с рак на гърдата по следните начини:

· Високите нива на АТФ благоприятстват по-голямото освобождаване на HMGB1 през каналите P2 × 4/P2 × 7/Pannexin-1. (29)

· Това вещество активира имуногенни процеси на смърт, медиирани от имунната система, както и възпалителни реакции.

· Терапията модулира ТАМ, което води до промяна на фенотипа им от М2 към антитуморен подтип М1.

Рак на стомаха

Ракът на стомаха е третият най-смъртоносен рак в света, който причинява смърт поради съществуването си и последващите усложнения. (30)

Ивермектинът проявява инхибираща туморните клетки активност в стомашни клетки както при лабораторни изследвания, така и в живи организми на протеина YAP1, като се насочва и по този начин засилва терапевтичния отговор на клетките MKN1 и SH-10-TC, експресиращи YAP1. (31) (32) По този начин лекарството предотвратява ангиогенезата и блокира действието на важни цитокини, стимулиращи рака.

Проучванията показват, че ивермектинът потиска клетъчната пролиферация и увеличава апоптозата в клетките CC14, CC36, DLD1 и Ls174T. Ивермектин блокира сигналния път на Wnt, който нормално функционира, за да стимулира растежа и оцеляването на туморите.

Цикълът на пролиферация на туморните клетки се нарушава от лечението с ивермектин, което спомага за смъртта на туморните клетки. (16) Прилагането на ивермектин в клетките води до повишени нива на експресия на каспаза-3, която участва в апоптотичната клетъчна смърт.

Двата механизма на инхибиране на пътя на Wnt, заедно с повишената експресия на каспаза-3, действат като двуостър подход, който прекратява туморната експанзия и активира програмираната клетъчна смърт, като по този начин позиционира ивермектина като силен кандидат за предотвратяване на оцеляването на раковите клетки. (33)

· Ивермектинът е насочен срещу раковите стволови клетки (РСК), за да намали риска от рецидив на тумора и неуспешно лечение.

· Механизмът за предотвратяване на метастазирането зависи от спирането на епително-мезенхимния преход (ЕМТ).

· Ивермектинът спомага за повишаване на ефикасността на 5-FU в комбинация с оксалиплатин, като помага за постигане на по-добри резултати при стандартна терапия. (34)

Тумори на черния дроб и жлъчните пътища

Жлъчните пътища, заедно с черния дроб, са агресивна злокачествена тъкан, която атакува тези органи, включително жлъчните пътища и жлъчния мехур. (35) Тези ракови заболявания се откриват трудно в ранните етапи, тъй като не произвеждат никакви откриваеми сигнали, докато не достигнат по-късните етапи на развитие.

Най-честият вид първичен рак на черния дроб е хепатоцелуларният карцином (HCC), който се развива главно при хора с хронични чернодробни заболявания и хепатитни инфекции и цироза. (36)

Диагностицирането на рака на жлъчните пътища заедно с рака на жлъчния мехур продължава да бъде изключително смъртоносно, тъй като пациентите развиват симптомите си твърде късно, а възможностите за лечение са ограничени.

Много фактори допринасят за развитието на рак на черния дроб, включително затлъстяване, консумация на алкохол и наследствени наклонности.

Необходимо е да се обърне внимание на новите терапии, а скринингът за ранно откриване на заболяването става от съществено значение, тъй като подобреното лечение не е довело до подобряване на резултатите от преживяемостта на пациентите. (37)

· Развитието на хепатоцелуларен карцином при Mob1b-/- мишки е спряно, тъй като активността на YAP1 е блокирана от това лекарство.

· Проучванията показват, че ивермектинът блокира клетъчната пролиферация на KKU214 и задържа клетъчния цикъл в S-фаза, като същевременно предизвиква клетъчна смърт, устойчива на гемцитабин.

· Намаляването на прогресията на тумора чрез фиброза помага да се предпазим от негативните ефекти на цирозата върху образуването на тумори.

Бъбречноклетъчен карцином (RCC)

В бъбречните тубули възниква бъбречноклетъчен карцином, който остава най-често срещаната форма на рак на бъбреците. Заболяването прогресира без забележими симптоми, преди да се появят симптоми като кървене от урината и болка встрани, заедно с неочаквана загуба на тегло. (38)

Рискови фактори за бъбречноклетъчен карцином са тютюнопушенето и затлъстяването, както и високото кръвно налягане и фамилната анамнеза, съчетана с наследственост.

Тъй като RCC проявява резистентност към традиционната химиотерапия, хирургията е основната възможност за лечение на локализиран бъбречноклетъчен карцином. Таргетните терапии, както и възможностите за имунотерапия, стават от съществено значение, когато са налице напреднали стадии на заболяването. (39)

Хората, които са диагностицирани с РМЖ навреме, имат по-добри резултати по отношение на преживяемостта, тъй като РМЖ в късен стадий показва по-лоши прогностични фактори.

Агресивният бъбречноклетъчен карцином остава резистентен към стандартното лечение.

Дори в този случай обаче ивермектинът причинява специфично инхибиране на клетъчните линии на RCC, като позволява на нормалните бъбречни клетки да останат непокътнати:

· Индуциране на митохондриална дисфункция.

· Намаляване на производството на АТФ.

· Повишена експресия на HEL (маркер за митохондриален стрес).

· Комбинирането на тирозин киназни инхибитори с лечение с ивермектин подобрява ефикасността на лечението.

Рак на простатата

Най-често срещаната форма на рак при мъжете се развива постепенно в простатната жлеза, като остава безсимптомна до по-късните етапи на заболяването. (40)

Повечето случаи на рак на простатата се развиват без забележими симптоми в продължение на дълго време, преди да се появят симптоми в късен стадий, като например затруднено уриниране, наличие на кръв в урината и дискомфорт в таза. (41)

По-възрастната възраст, наследственото предразположение и неподходящите нива на хормоните са основните рискови фактори за това състояние.

Ракът на простатата се среща в спектър на агресивност, тъй като при много пациенти туморите се развиват бавно и активното наблюдение се оказва най-подходящият начин на действие.

Точното лечение зависи от стадия на тумора, въпреки че хирургичните интервенции се съчетават с хормонална радиотерапия, а пациентите в напреднал стадий могат да се нуждаят от химиотерапия.

Тези, които се подлагат на изследване на PSA и дигитален ректален преглед преди появата на симптомите, увеличават шансовете си за ранно лечение на рака на простатата.

Експресията на варианта AR-V7, отговорен за лекарствената резистентност на CRPC, намалява при това лечение. Проучванията показват, че ивермектинът проявява едновременно инхибиране на клетъчната пролиферация и увеличаване на апоптозата в клетки CC14, CC36, DLD1 и Ls174T. (42) Ивермектинът блокира сигналния път на Wnt, който обикновено подпомага растежа и оцеляването на туморите.

Цикълът на пролиферация на туморните клетки се нарушава от лечението с ивермектин, което спомага за смъртта на туморните клетки. Прилагането на ивермектин в клетките води до повишаване на нивата на експресия на каспаза-3, която участва в апоптотичната клетъчна смърт.

Двата механизма на инхибиране на пътя на Wnt, заедно с повишената експресия на каспаза-3, действат като двуостър подход, който прекратява туморната експанзия и активира програмираната клетъчна смърт, като по този начин позиционира ивермектина като силен кандидат за предотвратяване на оцеляването на раковите клетки.

Левкемия

Левкемията се проявява като рак, който атакува кръвта и костния мозък чрез анормално производство на бели кръвни клетки.

Левкемията пречи на организма да се защитава от инфекции, като същевременно произвежда кръвни клетки и контролира кръвотечението. Съществуват няколко вида левкемия, като острите и хроничните версии на лимфоцитната и миелоидната левкемия са отделни подтипове. (43)

Симптомите на левкемията включват умора, изтощение, съчетани с продължаващо прогресиране на заболяването, чувствителна кожа и неочаквана загуба на тегло. Хората се заразяват с това заболяване поради генетични аномалии, съчетани с излагане на химикали или радиация, както и на специфични вирусни инфекции.

В зависимост от стадия на левкемията и вида на левкемията различните методи за лечение на рака включват химиотерапия, целеви терапии и трансплантация на костен мозък. Успешните резултати от лечението стават по-възможни, когато заболяването се диагностицира в ранен стадий.

· Ивермектинът показва висока специфичност спрямо левкемичните клетки, като същевременно поддържа ниско ниво на токсичност за клетките на гостоприемника.

· Това действие увеличава количеството на хлоридните йони в клетките, като същевременно прави плазмената мембрана по-отрицателно заредена.

· Ивермектинът също така предизвиква производство на ROS, което увеличава апоптозата. Той също така действа синергично с цитарабин и даунорубицин и спомага за засилване на техните ефекти. (44)

· Лечението ефективно спира разрастването на тумора в клетките K562 на пациенти с хронична миелоидна левкемия.

· Третирането на туморната микросреда с лекарство подобрява способността на имунната система да разпознава тумора.

Рак на маточната шийка

Ракът на маточната шийка се образува в шийката на матката, където високорисковите щамове на човешкия папилома вирус (HPV) остават активни като основна причина за заболяването. (45)

Ракът се развива постепенно, като започва с предракови изменения, които могат да бъдат открити чрез редовни PAP цитонамазки.

Ракът на маточната шийка в началните си стадии обикновено не предизвиква симптоми, докато напредналата форма на това заболяване причинява вагинално кървене и болки в таза и дискомфорт по време на полов акт. (46)

Ваксинацията срещу HPV, съчетана с редовен скрининг и своевременно лечение на предраковите лезии, е ефективна за намаляване на вероятността от развитие на рак на маточната шийка. Хирургията, заедно с лъчетерапията и химиотерапията, са възможности за лечение на пациентите в зависимост от стадия на заболяването.

Проучванията показват, че ивермектинът има значителен потенциал при лечението на клетките на рака на маточната шийка, които използват HeLa като своя линия. (47)

Това вещество блокира клетъчното възпроизводство и същевременно стимулира програмираната клетъчна смърт, което заедно води до ефективно потискане на туморните клетки. Механизмът за блокиране на жизнения цикъл на ивермектин блокира протичането на G1/S фазата, което води до активиране на апоптотичния път.

Процесът на лечение също така потиска експресията на онкогените Е6 и Е7, тъй като тези гени подпомагат оцеляването на клетките на рака на маточната шийка. Проучванията показват, че ивермектинът има терапевтична стойност при лечението на рак на маточната шийка, тъй като действа по тези важни клетъчни пътища.

Рак на яйчниците

Ракът на яйчниците се класифицира като тих убиец, тъй като остава скрит, докато не се разпространи в други части на тялото.48)

Симптомите на подуване на корема, болки в корема и промени в апетита обикновено са неясни, което може да накара хората да ги диагностицират погрешно като други медицински проблеми.

Хората с генетични мутации BRCA1 или BRCA2, заедно с наследствения риск от рак и хормоналните влияния, са по-податливи на рак на яйчниците. (49)

Не съществува скринингов метод за ранно откриване на рак на яйчниците, така че генетичното консултиране и стратегиите за превенция стават важни за хората с висок риск.

Пациентите с напреднал рак на мозъка получават комбинирано лечение, което съчетава хирургично отстраняване с химиотерапия, но все повече се възползват от целевата медицина. Резултатите от преживяемостта стават много по-добри, когато пациентите с рак се откриват рано в правилния стадий.

· Потиска пролиферацията чрез инхибиране на киназата PAK1.

· Индуцира апоптоза чрез KPNB1-зависими пътища.

· Комбинираният ефект на ивермектин с паклитаксел и цисплатин води до по-добри резултати от лечението.

· Чрез своя механизъм ивермектинът се насочва към раковите стволови клетки, като намалява риска от повторна поява на заболяването.

Глиом на мозъка

Глиомите се развиват в глиалните клетки на мозъчната тъкан, които осигуряват подкрепа на нервните клетки. Различните видове мозъчни тумори се различават значително по своето развитие, като бавно растящите, нискостепенни глиоми са противоположни на опасните глиоми, които са най-смъртоносният подтип. (50)

Симптомите на мозъчния тумор зависят от това, докъде се е разпространил и къде се намира, и могат да се проявят като главоболие, припадъци и когнитивни и неврологични нарушения, като слабост или загуба на зрение.

Учените все още не са наясно с причините за появата на мозъчния глиом, но изглежда, че наследствеността и радиацията играят роля при образуването му.

Глиомите представляват предизвикателство за медицинската намеса поради бързата им пролиферация и резистентността им към терапевтични подходи, включително хирургия, лъчетерапия и химиотерапия. Изследователите продължават да провеждат проучвания за разработване на нови терапевтични подходи, като например имунотерапия, с цел увеличаване на преживяемостта на пациентите. (51)

Статистическите данни от изследванията показват, че преживяемостта на пациентите с глиом е между 14 и 17 месеца до смъртта.

Темозоломид, заедно с хирургия и лъчетерапия, е стандартното лечение на този вид рак, въпреки че резистентността е голямо предизвикателство. Ивермектинът показва потенциал чрез:

· Индуциране на апоптоза в клетки U87 и T98G.

· Пътят Akt/mTOR служи като цел на лечението при проучвания на глиомни клетки U251 и C6. (52)

· Клетъчният процес на мозъчните микроваскуларни ендотелни клетки води до инхибиране на туморната ангиогенеза чрез задействане на апоптоза.

· Пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера (КМБ) се увеличава при лечение с ивермектин, което увеличава доставката на лекарството през бариерата.

Инхибиране на РНК хелиазата

Изглежда, че хелиазната активност на DDX23 се блокира от ивермектин, който инхибира функцията на miR-21 в глиомите, като по този начин засяга свойствата на туморните клетки за растеж и пролиферация. Освен това ивермектинът атакува и стволовите клетки на глиома, тъй като те играят роля в резистентността към лечението. (53)

Рак на белия дроб

Проучванията показват, че ракът на белия дроб се състои от два основни вида - дребноклетъчен рак на белия дроб (SCLC) и недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), които са сред най-смъртоносните и агресивни видове рак в световен мащаб. (54)

Проучванията показват, че ивермектинът проявява противоракови свойства при клетките на белодробния рак, като активира механизмите на клетъчната смърт и блокира клетъчния растеж, както и блокира вредните сигнални мрежи. [55]

Ивермектинът проявява анти-NSCLC свойства чрез инхибиране на важен Wnt/β-катенин сигнален път, който подпомага еволюцията на белодробния рак. Проучванията показват, че ивермектинът едновременно нарушава митохондриалната функция и провокира производството на реактивни кислородни видове, което води до повишени нива на апоптоза в модели на SCLC.

Проучванията показват, че ивермектинът действа синергично с химиотерапевтичните лекарства цисплатин и паклитаксел, за да намали растежа на тумора и да подобри статистиката за преживяемост.

Рак на панкреаса

Злокачественият рак на панкреаса е един от най-смъртоносните видове рак поради агресивното си поведение и слабия отговор на стандартните медицински интервенции. [56]

Многобройни научни доклади показват, че ивермектинът е обещаващ като допълнителна терапия за рак на панкреаса, тъй като кара раковите клетки да реагират по-добре на химиотерапия. [57]

Предклиничните проучвания на ивермектин показват, че лекарството блокира растежа на туморите на панкреаса, като се намесва в клетъчния метаболизъм на глюкозата и намалява гликолитичните процеси, от които раковите клетки се нуждаят, за да оцелеят.

Многобройни доклади сочат, че ивермектинът е ефективен срещу стволовите клетки на рака на панкреаса, освен че играе роля за подобряване на ефикасността на стандартното лечение.

Лабораторните резултати показват, че при пациенти с рак на панкреаса, които получават химиотерапия с гемцитабин заедно с ивермектин, се наблюдава повишена апоптоза на тумора и намалени патологични показатели в ксенографски модели.

Рак на пикочния мехур

Противораковите свойства на ивермектин са обещаващи за лечението на уротелиален карцином, който спада към категорията на рака на пикочния мехур. (58)

Проучванията показват, че ивермектинът блокира пътищата за оцеляване, включително сигналната каскада PI3K/Akt/mTOR, която стимулира растежа на рака на пикочния мехур. (59)

Проучванията показват, че ивермектинът има способността да блокира епително-мезенхимния преход (ЕМТ), който подпомага метастазирането на клетките на рака на пикочния мехур и развитието на химиорезистентност.

Проведените до момента проучвания показват, че ивермектинът подобрява лечението с Bacillus Calmette-Guerin (BCG) за унищожаване на раковите клетки при пациенти с неинвазивен рак на пикочния мехур. Необходимо е да се проведат допълнителни клинични оценки и изпитвания за валидиране върху хора, за да се докаже ефикасността на това лекарство в медицински условия.

Рак на главата и шията

Злокачествените тумори, възникващи в тъканите на главата и шията, които включват плоскоклетъчен карцином на устната кухина, включително ларинкса и фаринкса, са предизвикателна група, тъй като се характеризират с бърз растеж и чести рецидиви. (60)

Научните данни сочат, че ивермектинът има терапевтичен потенциал при рак на главата и шията, като забавя растежа на клетките и причинява смърт на тумора, както и блокира растежа на кръвоносните съдове.

Проучванията показват, че ивермектинът намалява активността на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) при плоскоклетъчен карцином на главата и шията (HNSCC), тъй като този рецептор обикновено е свръхекспресиран при HNSCC.

Ивермектинът прави туморните клетки по-чувствителни към лъчетерапия, като регулира техните мрежи за отговор на увреждане на ДНК. Необходими са изследвания, за да се анализира ефикасността му като радиосенсибилизираща терапия при пациенти с плоскоклетъчен карцином на главата и шията.

Рак на хранопровода

Процентът на преживяемост на пациентите с рак на хранопровода остава драстично нисък, а диагнозата в откриваем стадий - слаба.

Лабораторните проучвания показват полезността на ивермектина при лечението на рак на хранопровода, тъй като той предотвратява клетъчното разрастване и същевременно увеличава програмираната смърт на туморните клетки.

Смъртта на раковите клетки се увеличава, когато ивермектинът активира двоен механизъм, който засяга оксидативния стрес и митохондриалната дисфункция в клетките. Последните проучвания показват, че Ivermectin кара туморите на хранопровода да намалят маркерите на раковите стволови клетки, като по този начин свежда до минимум рецидивите на тумора. (61)

В момента се провеждат клинични изпитвания за комбиниране на ивермектин с флуоропиримидини и съединения на основата на платина като стандартно лечение на рак.

Доставка и формулиране на лекарства

Доставка на лекарства на базата на наночастици

Наличието на ивермектин за лечение на рак се подобрява, тъй като изследователите разработват усъвършенствани платформи за доставяне на лекарството, използвайки липозомни и наночастици.

Ивермектинът постига подобрена доставка до туморните участъци, както и удължено време на циркулация и подобрена разтворимост благодарение на здравните системи на наночастиците.

Настоящите изследвания показват, че базираните на нанотехнологии формулировки на ивермектин позволяват по-добро усвояване на лекарството от раковите клетки и свеждат до минимум нежеланите последици.

Прилагането на ивермектин чрез тези прецизни методи повишава ефективността на лечението и свежда до минимум нежеланите странични ефекти в организма.

Липозомен ивермектин

Учените са разработили липозомни версии на ивермектин, за да постигнат едновременно фармакологично потенциране и по-силно противораково действие. (62)

Защитата на лекарството чрез липозомно капсулиране води както до по-дълъг полуживот, така и до повишено натрупване на лекарството в туморната тъкан.

Настоящите лабораторни проучвания показват, че липозомен ивермектин предпазва нормалните тъкани от вредни въздействия, като предизвиква апоптоза на раковите клетки.

Връзка с носители на лекарства

Използването на полимерни мицели и дендримери служи като носители на ивермектин, за да се осигури контролирано доставяне на лекарството и подобряване на терапевтичните резултати при пациенти с рак.

Системите за доставяне на лекарства подобряват способността на ивермектин да лекува рак, като премахват пречките, свързани с разтворимостта на лекарството, и увеличават терапевтичната ефикасност.

Ракови стволови клетки и имунитет

Ролята на ивермектин срещу раковите стволови клетки (CSCs)

Противораковите свойства на ивермектина го превръщат в ефективна терапия срещу раковите стволови клетки (CSCs).

Възстановяването на рака става чрез специализирани клетки, известни като ракови стволови клетки (CSC), които отговарят за създаването на нови тумори, както и за способността им да се разпространяват и да оцеляват при различни лечения.

Раковите стволови клетки представляват сериозна пречка за онкологията, тъй като имат неограничен репродуктивен потенциал и са устойчиви на традиционното лечение на рак. (63)

Ивермектинът унищожава раковите стволови клетки благодарение на способността си да блокира сигналните механизми Wnt/β-катенин и Hedgehog, които поддържат наличието и пролиферацията на CSCs.

Ефикасността на лечението се повишава и се предотвратява повторната поява на тумора, тъй като ивермектинът се намесва в онези сигнални пътища, които поддържат характеристиките на стволовите клетки в раковите клетки. Ivermectin показва потенциална употреба като допълнително лекарство за борба с лекарствената резистентност, тъй като инхибира функцията на ABC транспортера в CSCs.

Обръщане на многолекарствената резистентност (MDR)

Раковите клетки развиват многолекарствена резистентност чрез активен транспорт с помощта на ефлуксни транспортери, което им позволява ефективно да изпомпват лекарствата, превръщайки се в основна пречка за лечението с химиотерапия. (64)

Ивермектинът ефективно спира функцията на P-glycoprotein (P-gp), както и на други АТФ-свързващи транспортери (ABCs), които водят до MDR при различни видове рак.

Комбинирането на лечението с ивермектин с химиотерапевтични лекарства води до по-добри резултати, тъй като лекарството блокира изхвърлящите помпи, които обикновено изпомпват тези лекарства. Адитивните ефекти на ивермектин с конвенционалните химиотерапевтични лекарства за лечение на рак потвърждават потенциала му да се превърне в ефективна стратегия за лечение на MDR.

Ивермектин и имунната система

Синергия с имунни терапии

Последните проучвания показват, че ивермектинът действа като имунен регулатор, което го прави подходящ за подпомагане на имунотерапията.

Проучванията показват, че ивермектинът засилва ефекта на лекарствата, инхибиращи имунната контролна точка, като анти-PD-1 и анти-CTLA-4, като възстановява имуносупресията на туморната среда.

Активирането на цитотоксичните Т лимфоцити се увеличава, а дендритните клетки увеличават представянето на антигени, тъй като ивермектинът едновременно намалява броя на регулаторните Т клетки, които потискат имунния отговор.

Ивермектинът модифицира имунните пътища, така че може да превърне имунологично "студените" тумори в "горещи", увеличавайки отговора им към имунотерапията.

Влияние върху тумор-асоциираните макрофаги (ТАМ)

Имунните клетки, известни като тумор-асоциирани макрофаги (ТАМ), имат две различни функции при раковите клетки, тъй като могат да подкрепят туморите чрез фенотип М2 или да помагат в борбата с тях чрез фенотип М1.

Ивермектинът показва способност да превръща ТАМ с протуморни М2 функции в антитуморни М1 клетки, което води до по-силен имунен контрол и унищожаване на тумора.

Ефектът на поляризация на макрофагите, предизвикан от лечението с ивермектин, създава имуностимулиращ контекст, който подобрява ефикасността на съществуващите имунотерапевтични подходи.

Сравнителен анализ

Ивермектин в сравнение с други преформулирани лекарства

Редица лекарства от различни източници, като метформин, хидроксихлороквин и fenbendazol, са оценени като потенциални противоракови лекарства.

· Пациентите с диабет използват метформин като основно лекарство, но проучванията показват антидиабетните му свойства чрез инхибиране на mTOR сигнализацията, като същевременно намалява активността на инсулиноподобния растежен фактор (IGF).

· Метформинът действа върху метаболитната каскада, но ивермектинът действа чрез два различни механизма, включващи индукция на апоптоза и имунна модулация.

· Хидроксихлороквинът има антималарийно действие, което показва потенциал да спре автофагията в раковите клетки, за да подобри ефикасността на химиотерапията.

· Антитуморните свойства на хидроксихлороквина се различават от тези на ивермектина, тъй като той не показва значителен ефект върху CSCs или не обръща MDR.

· Fenbendazol е показал противотуморни свойства поради двойното си действие на разрушаване на микротубулите, съчетано с инхибиране на усвояването на глюкозата, когато е разработен като противопаразитно лекарство.

· Основната цел на лечението с fenbendazolem са метаболитните процеси и терапевтичният му обхват изглежда по-ограничен, отколкото при ивермектин.

Странични ефекти и профили на токсичност

Добре известно е, че ивермектинът има безопасен профил, но администраторите все пак трябва да вземат предвид потенциалните му неизвестни ефекти, когато се използва във високи дози.

Потенциалните токсични ефекти включват:

· Прекомерният прием на ивермектин може да промени функцията на GABA-затворения хлориден канал, което води до замаяност, атаксия и умствена обърканост.

· Медицинските данни сочат, че приемът на ивермектин за продължителен период от време може да доведе до леко повишаване на чернодробните ензими.

· Лекарството ивермектин има потенциала да модифицира лекарствения метаболизъм чрез взаимодействие с лекарства субстрати на цитохром Р450.

· Клиничните изпитвания на подходящи дози ивермектин за лечение на рак трябва да продължат, тъй като лекарството показва по-високо ниво на безопасност в сравнение с типичните лекарства за химиотерапия.

Препятствия пред клиничните изследвания и бъдещи предизвикателства пред тях

При провеждането на клинични изпитвания ивермектинът се сблъсква с големи пречки при преминаването от предклинични данни към клинична практика. Липсата на широкомащабни рандомизирани контролирани изпитвания (РКИ) не позволява на регулаторните органи да одобрят употребата на това лекарство.

Генеричният характер на ивермектина не позволява на фармацевтичните компании да намерят достатъчно финансови причини за започване на клинични изпитвания. Съществува съпротива от страна на онкологичната общност за приемане на Ivermectin като противоракова терапия поради продължаващите дебати относно използването му при лечението на COVID-19.

Потенциални биомаркери за чувствителност към ивермектин

Идентифицирането на биомаркери, способни да предскажат отговора към ивермектин, ще доведе до по-добър подбор на пациентите в бъдещи проучвания.

Потенциалните биомаркери включват:

· Мутации на Wnt/β-катенин в чувствителни към ивермектин тумори. Измерването на нивата на експресия на P-гликопротеин показва способността за обръщане на MDR. Проучване на имунни модели за прогнозиране на съответствието с блокерите на контролните точки.

· Сега изследователите трябва да насочат проучванията към разработване на специфични стратегии, които да интегрират тези биомаркери със специфични модели на грижи, базирани на ивермектин, за да се осигурят оптимални резултати за пациентите, използващи тази терапия.

Предклинични (при животни) и клинични (при хора) проучвания

Потенциалът на ивермектина като противораково лекарство трябва да се оцени въз основа на ясно разграничение между лабораторните изследвания върху животни и клиничните изпитвания върху хора. В таблицата по-долу са посочени основните разлики между двете проучвания.

Комбинирани терапии: Ивермектин с конвенционално лечение на рак

Използването на ивермектин показва най-обещаващ потенциал като средство, което подобрява конвенционалните противоракови терапии в комбинация. Ивермектинът е насочен към множество пътища на раковата прогресия, като по този начин демонстрира способността да подобри настоящите противоракови терапии, като същевременно предотвратява терапевтичната резистентност.

По-долу са изброени някои от различните механизми на действие на ивермектин в комбинация със стандартни методи за лечение на рак:

Повишаване на ефективността на химиотерапията

Проучванията показват, че лечението с ивермектин повишава чувствителността на туморните клетки към стандартните химиотерапевтични лекарства доксорубицин и паклитаксел, както и към цисплатина.

Предотвратяването на оцеляването на раковите клетки става възможно, тъй като ивермектинът блокира важни пътища като PI3K/Akt/mTOR сигнализацията, като същевременно причинява оксидативно увреждане на раковите клетки.

Лечението с химиотерапия при пациенти с рак води до увеличаване на апоптозата на клетките, което позволява по-ниски дози на лекарствата и намаляване на токсичността за здравите тъкани.

Подобряване на резултатите от имунотерапията

Имунната система се възползва от приложението на ивермектин, тъй като той променя имунните реакции, което повишава ефикасността на инхибиторите на имунните контролни точки PD-1 и CTLA-4.

Комбинацията от засилване на активирането на Т-лимфоцитите и намаляване на имуносупресията на туморната микросреда чрез прилагане на ивермектин позволява по-добра защита на раковите клетки в човешкия организъм. Проучванията показват, че ивермектинът спомага за съзряването на дендритните клетки, като същевременно подобрява представянето на антигени, като по този начин засилва противотуморната защита.

Преодоляване на многолекарствената резистентност

Основна пречка по време на противораковата терапия е развитието на резистентност на раковите клетки към различни лекарства.

Установено е, че ивермектинът е ефективен за забавяне на активността на ефлуксните помпи на лекарствата, включително P-гликопротеин и ABC транспортери, които извеждат химиотерапевтичните вещества от туморните клетки.

Ефикасността на химиотерапевтичните лекарства срещу резистентни тумори се подобрява при лечение с ивермектин, тъй като лекарството предотвратява елиминирането на химиотерапевтичните агенти от туморните клетки.

Намаляване на туморната стволовидност

Малка подгрупа от ракови стволови клетки, наречени CSCs, позволява на тумора да се запази, като допринася за резистентността към лекарства, разпространението и рецидивите.

Последните открития показват, че ивермектинът действа като специфичен инхибитор на CSC-подобните свойства, благодарение на способността си да потиска Wnt/β-катенин и Hedgehog сигнализацията и матриксно-асоциираните маркери. Унищожаването на CSCs чрез лечение с Ivermectin би подобрило конвенционалните терапии, като намали честотата на рецидивите и подобри статистиката за преживяемостта на пациентите.

Когато се използват в комбинация, тези различни методи на лечение предлагат нови възможности за разработване на терапии, които могат да подобрят здравословното състояние на пациентите при много видове рак.

Необходими са допълнителни изследвания за потвърждаване на тези резултати, както и разработване на оптимални лекарствени протоколи за използване на ивермектин в медицината.

Клинични изпитвания и бъдещи перспективи

След обещаващите предварителни лабораторни резултати за противораковите свойства на ивермектина трябва да се проведат целенасочени клинични изпитвания при хора, за да се проверят границите на безопасност, както и най-ефективните дози и потенциал за лечение при хора.

Изследователите провеждат редица клинични изпитвания и подготвят допълнителни изследователски проекти за оценка на лечението с ивермектин при различни видове рак.

Проучване фаза II при мултиформен глиобластом

Изследователите провеждат фаза II на клинично изпитване на ивермектин за лечение на пациенти с глиом, като оценяват резултатите от лечението, включително намаляване на размера на тумора и продължителността на преживяемостта. (65)

Незабавно трябва да се проведат проучвания за изследване на ивермектин като потенциална терапия на мултиформен глиобластом, тъй като заболяването е агресивно и стандартните лекарства не осигуряват адекватен контрол.

Изследване на рака на гърдата

Медицински изследователи провеждат проучвания, в които комбинират ивермектин с конвенционални протоколи за химиотерапия на рак на гърдата.

Целта на проучването е да се установи как ивермектинът влияе върху растежа на тумора, както и върху степента на отговор на химиотерапията и продължителността на преживяемостта на пациентите. Ivermectin показва доказателства за преодоляване на някои от факторите на резистентност, които според някои проучвания намаляват ефективността на настоящите възможности за лечение.

Изследване на колоректалния рак

Изследователите са провели проучване за колоректален рак, в което са използвали ивермектин, комбинирайки лекарството с инхибитори на EGFR и VEGF.

Експертите в областта на научните изследвания тестват ивермектин, за да увеличат ефикасността на първичните лекарства, като същевременно оценяват способността му да намали до минимум разпространението на раковите клетки и да увеличи ефикасността на лечението. Подобни успешни резултати биха утвърдили ивермектина като важно терапевтично средство за лечение на колоректален рак. (66)

Други потенциални проучвания

Допълнителни проучвания използват ивермектин, за да определят ефекта му върху рак на панкреаса, рак на белия дроб и различни форми на левкемия и лимфом в ранни клинични проучвания. Лекарството показва уникален потенциал в онкологията, тъй като въздейства върху няколко различни пътя, причиняващи рак.

Резултатите от клиничните изпитвания ще послужат като основен критерий за определяне на това дали ивермектинът може да намери широко клинично приложение при лечението на онкологични заболявания. Преди ивермектинът да се превърне в широко разпространена възможност за лечение на рак, медицинските органи трябва да дадат регулаторно одобрение чрез тестове за безопасност и обширни клинични изпитвания.

Заключения: Пътят напред за ивермектин в онкологията

Първоначално признат като противопаразитно лекарство, ивермектинът напоследък се радва на интерес като потенциален терапевтичен агент за лечение на рак. Научните данни показват, че ивермектинът предизвиква клетъчна смърт, като същевременно поддържа клетъчния цикъл и влияе върху имунните реакции, което обяснява потенциалната му стойност при лечението на рак. Клиничният интерес към ивермектина като противоракова терапия нарасна, тъй като той противодейства на растежа на тумора и засилва ефектите на стандартното лечение, като същевременно атакува основните механизми за имунитет и избягване на имунната защита при рак. Настоящите лабораторни изследвания показват, че ивермектинът е ефективен срещу няколко вида рак, включително рак на белия дроб, рак на гърдата, глиоми и левкемии. Медицинската употреба на ивермектин за лечение на рак изисква обширни резултати от клинични изпитвания, за да се установят препоръки за безопасно дозиране, заедно със стандартните оценки на противораковите лекарства. Въпреки потенциала му, предизвикателствата остават. Финансовите средства не са достатъчна мотивация за фармацевтичните компании да провеждат клинични изпитвания, тъй като ивермектинът попада в категорията на генеричните продукти. Необходима е задълбочена оценка на реакцията и страничните ефекти на лекарството, както и на реакциите на отделните пациенти към лечението. Подробните оценки на безопасността и фармакокинетичните тестове на фармацевтичните компании ще определят най-благоприятния начин за включване на ивермектин в лечението на рак. Изследователите активно продължават текущите проучвания, които изследват туморния потискащ потенциал на ивермектина и неговото въздействие върху имунните реакции, както и механизмите за обръщане на лекарствената резистентност. Терапевтичната ефикасност и бионаличност на ивермектин може да бъде подобрена чрез разработване на усъвършенствани режими на дозиране, базирани на наночастици, заедно с липозомни формули. Изборът на подходящи биомаркери за терапията би увеличил степента на ефикасност, като същевременно би намалил рисковете от лечението.

Проучването на приложенията на ивермектин при лечение на рак е активна област на обещаващи бъдещи изследвания. Цялостните научни тестове биха позволили на ивермектин да се превърне във важно противораково лекарство, което би могло да предостави нови перспективи за пациентите, борещи се с резистентни форми на рак.

Отказ от отговорност

Тази статия е написана с образователна цел и има за цел да повиши осведомеността относно обсъжданото вещество. Важно е да се отбележи, че статията се отнася за веществото като цяло - тя не е описание на конкретен продукт (химически реактив). Не предлагаме използването на химични реактиви върху хора - това е забранено от закона. За да може даден продукт да се използва за лечение, той трябва да бъде регистриран като лекарство. Информацията, съдържаща се в текста, се основава на наличните научни изследвания и не е предназначена за медицински съвет или за насърчаване на самолечението. Читателят трябва да се консултира с квалифициран медицински специалист за всички решения, свързани със здравето и лечението.

Препратки:

1. O'Malley PA. Ivermectin. Clin Nurse Spec CNS. 2022;36(1):16-9.

2. CRUMP A, ŌMURA S. Ivermectin, the "miracle drug" from Japan: prospects for use in humans (Ивермектин, "чудотворното лекарство" от Япония: перспективи за употреба при хора). Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011 Feb 10;87(2):13-28.

3. Kaur B, Blavo C, Parmar MS. Ивермектин: многостранно лекарство с потенциал отвъд антипаразитната терапия. Cureus. 16(3):e56025.

4. Formiga FR, Leblanc R, de Souza Rebouças J, Farias LP, de Oliveira RN, Pena L. Ivermectin: an award-winning drug with expected antiviral activity against COVID-19. J Controlled Release. 2021 Jan 10;329:758-61.

5. Laing R, Gillan V, Devaney E. Ивермектин - старо лекарство, нови трикове? Trends Parasitol. 2017 Jun;33(6):463-72.

6. González Canga A, Sahagún Prieto AM, Diez Liébana MJ, Fernández Martínez N, Sierra Vega M, García Vieitez JJ. Фармакокинетика и взаимодействия на ивермектин при хора - минипреглед. AAPS J. 2008 Jan 25;10(1):42-6.

7. Park J, Chae JB, Kim S, Yu DH, Kim HC, Park BK, et al. Оценка на ефикасността на ивермектин срещу инфекция с Theileria orientalis при пасящи говеда. BMC Vet Res. 2019 Aug 17; 15 (1): 297.

8. Song Z, Shi S, Zhang Y. Ivermectin in the treatment of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Хеликон. 2024 Mar 11;10(6):e27647.

9. Buonfrate D, Chesini F, Martini D, Roncaglioni MC, Ojeda Fernandez ML, Alvisi MF, et al. High-dose ivermectin for early treatment of COVID-19 (COVER study): Клинично изпитване с рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово, фаза II, установяване на дозата и доказване на концепцията. Int J Antimicrob Agents (Инт. 2022 Feb;59(2):106516.

10. Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, Fordham EJ, Mitchell S, Hill SR, et al. Ivermectin in the prevention and treatment of COVID-19 infection: A Systematic Review, Meta-analysis, and Trial Sequential Analysis to Inform Clinical Guidelines. Am J Ther. 2021 Jun 21;28(4):e434-60.

11. Zaidi AK, Dehgani-Mobaraki P. Механизми на действие на ивермектин срещу SARS-CoV-2 - цялостен преглед. J Antibiot (Tokyo). 2022;75(2):60-71.

12. Johnson-Arbor K. Ивермектин: мини преглед. Clin Toxicol Phila Pa. 2022 May;60(5):571-5.

13. Nagao I, Nakazawa M, Tachibana Y, Kawasaki M, M Ambrosini Y. Оценка на функцията на P-гликопротеина с помощта на епителни интерфейси, получени от кучешки чревни органоиди. Xenobiotica Fate Foreign Compd Biol Syst. 2024 Jun;54(6):342-9.

14. Mealey KL, Owens JG, Freeman E. Дефицит на P-гликопротеин при кучета и котки: Какво знаем и докъде трябва да стигнем. J Vet Pharmacol Ther. 2023 Jan;46(1):1-16.

15. Juarez M, Schcolnik-Cabrera A, Dueñas-Gonzalez A. Многоцелевото лекарство ивермектин: от антипаразитно средство до пренасочено противораково лекарство. Am J Cancer Res. 2018 Feb 1;8(2):317-31.

16. Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Zhang W, Yu C, et al. Ivermectin, a potential anticancer drug derived from an antiparasitic drug. Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.

17. Dou Q, Chen HN, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li K, et al. Ivermectin Induces Cytostatic Autophagy by Blocking the PAK1/Akt Axis in Breast Cancer. Cancer Res. 2016 Aug 1; 76 (15): 4457-69.

18. Lotfalizadeh N, Gharib A, Hajjafari A, Borji H, Bayat Z. Противораков потенциал на Ivermectin: механизми на действие и терапевтични последици. J Lab Anim Res. 2022 Dec 25; 1 (1): 52-9.

19. Huang H, He Q, Guo B, Xu X, Wu Y, Li X. Напредък в отклоняването на антипаразитни лекарства за лечение на рак. Drug Des Devel Ther. 2021;15:2747-67.

20. Li YQ, Zheng Z, Liu QX, Lu X, Zhou D, Zhang J, et al. Repositioning antiparasitic drugs in cancer treatment. Front Oncol. 2021 Apr 29;11:670804.

21. Jiménez-Gaona, Y., Vivanco-Galván, O., Morales-Larreategui, G., Cabrera-Bejarano, A., & Lakshminarayanan, V. (2023). Резултати от приложението на ивермектин при лечение на рак: Опит в Лоха-Еквадор. Доклади за медицински сестри (Павия, Италия), 13(1), 315-326. https://doi.org/10.3390/nursrep13010030

22. Baghli, I. (2024). Таргетиране на митохондриално-клетъчната връзка при лечението на рак: Хибриден ортомолекулярен протокол. J Orthomol Med, 39

23. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., ... & Wang, J. (2021). Ivermectin has a novel application in inhibiting colorectal cancer cell growth (Ивермектин има ново приложение при инхибиране на клетъчния растеж на колоректалния рак). Граници във фармакологията, 12, 717529.

24. Menon G, Alkabban FM, Ferguson T. Рак на гърдата. В: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [цитирано 2025 февруари . Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482286/

25. Łukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanisławek A. Рак на гърдата - епидемиология, рискови фактори, класификация, прогностични маркери и съвременни стратегии за лечение - актуализиран преглед. Cancers. 2021 Aug 25;13(17):4287.

26. Mayrovitz HN, редактор. Рак на гърдата [Интернет]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 [цитирано 2025 Feb . Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583818/

27. Liu, J., Liang, H., Chen, C., Wang, X., Qu, F., Wang, H., Yang, K., Wang, Q., Zhao, N., Meng, J., & Gao, A. (2019). Ivermectin induces autophagy-mediated cell death via AKT/mTOR signalling pathway in glioma cells (Ивермектинът индуцира автофагия-медиирана клетъчна смърт чрез сигналния път AKT/mTOR в глиомни клетки). Доклади по биология, 39(12), BSR20192489. https://doi.org/10.1042/BSR20192489

28. Aysola, K., Desai, A., Welch, C., Xu, J., Qin, Y., Reddy, V., Matthews, R., Owens, C., Okoli, J., Beech, D. J., Piyathilake, C. J., Reddy, S. P., & Rao, V. N. (2013). Triple Negative Breast Cancer - An Overview (Тройно негативен рак на гърдата - преглед). Наследствена генетика: актуални изследвания, 2013(Suppl 2), 001. https://doi.org/10.4172/2161-1041.S2-001

29. Bansal, N., Bosch, A., Leibovitch, B., Pereira, L., Cubedo, E., Yu, J., Pierzchalski, K., Jones, J. W., Fishel, M., Kane, M., Zelent, A., Waxman, S., & Farias, E. (2016). Блокирането на PAH2 домейна на Sin3A инхибира туморогенезата и придава чувствителност към ретиноиди при тройно негативен рак на гърдата. Oncotarget, 7(28), 43689-43702. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9905

30. Hashimoto, H., Messerli, S. M., Sudo, T., & Maruta, H. (2009). Ивермектинът инактивира киназата PAK1 и блокира зависимия от PAK1 растеж на човешки клетъчни линии на рак на яйчниците и NF2 тумор. Открития на лекарства и терапии, 3(6), 243-246.

31. Sitarz, R., Skierucha, M., Mielko, J., Offerhaus, G. J. A., Maciejewski, R., & Polkowski, W. P. (2018). Рак на стомаха: епидемиология, превенция, класификация и лечение. Управление и изследване на рака, 10, 239-248. https://doi.org/10.2147/CMAR.S149619

32. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., Hu, Q., Iguchi, T., Kuroda, Y., Ito, S., Eguchi, H., Sugimachi, K., Saeki, H., Oki, E., Maehara, Y., Suzuki, A., & Mimori, K. (2017). Антитуморен ефект на антипаразитния агент ивермектин чрез инхибиране на експресията на Yes-related protein 1 при рак на стомаха. Oncotarget, 8(64), 107666-107677. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22587.

33. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., ... & Mimori, K. (2017). Антитуморен ефект на антипаразитния агент ивермектин чрез инхибиране на експресията на Yes-related protein 1 при рак на стомаха. Oncotarget, 8(64), 107666.

34. Wu, X., Deng, G., Hao, X., Li, Y., Zeng, J., Ma, C., He, Y., Liu, X., & Wang, Y. (2014). Каспазозависим път участва в Wnt/β-катенин сигнализацията, насърчаваща апоптозата в заразени с Bacillus Calmette-Guerin макрофаги RAW264.7. Международен журнал за молекулярни науки, 15(3), 5045-5062. https://doi.org/10.3390/ijms15035045

35. Jonker, D., Rumble, R. B., Maroun, J., & Gastrointestinal Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario's Program in Evidence-Based Care (2006). Ролята на оксалиплатина в комбинация с 5-флуороурацил и фолиева киселина при лечението на напреднал колоректален рак от първа и втора линия. Current oncology (Торонто, Онтарио), 13(5), 173-184. https://doi.org/10.3747/co.v13i5.99.

36. Oneda, E., Abu Hilal, M., & Zaniboni, A. (2020). Рак на жлъчните пътища: Съвременни стратегии за медицинско лечение. Ракови заболявания, 12(5), 1237. https://doi.org/10.3390/cancers12051237

37. Asafo-Agyei KO, Samant H. Хепатоцелуларен карцином. [Актуализирано 2023 юни 12]. В: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:

38. Ruff, S. M., Cloyd, J. M., & Pawlik, T. M. (2023). Annals of Surgical Oncology Practice Guidelines Series: Management of primary liver and biliary tract tumours (Поредица от практически указания за хирургична онкология: лечение на първични тумори на черния дроб и жлъчните пътища). Годишник на хирургичната онкология, 30(13), 7935-7949. https://doi.org/10.1245/s10434-023-14255-z.

39. Pandey J, Syed W. Бъбречноклетъчен карцином. [Актуализирано 2024 октомври 4]. В: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558975/

40. Cardenas, L. M., Sigurdson, S., Wallis, C. J. D., Lalani, A. K., & Swaminath, A. (2024). Advances in the treatment of renal cell carcinoma (Напредък в лечението на бъбречноклетъчния карцином). CMAJ: списание на Канадската медицинска асоциация = journal de l'Association medicale canadienne, 196(7), E235-E240. https://doi.org/10.1503/cmaj.230356

41. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Skelton WP. Рак на простатата. [Актуализирано 2024 октомври 4]. В: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:

42. Rosario E, Rosario DJ. Локализиран рак на простатата. [Обновена 2022 септември 26]. В: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563248/

43. Melotti, A., Mas, C., Kuciak, M., Lorente-Trigos, A., Borges, I., & Ruiz and Altaba, A. (2014). Лекарството за речна слепота Ivermectin и свързаните с него макроциклични лактони инхибират отговора на WNT-TCF пътя при човешкия рак. EMBO молекулярна медицина, 6(10), 1263-1278. https://doi.org/10.15252/emmm.201404084

44. Chennamadhavuni A, Lyengar V, Mukkamalla SKR, et al. Leukaemia. [Актуализирано 2023 януари 17]. In StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:

45. Zhang, Y., Sun, T., Li, M., Lin, Y., Liu, Y., Tang, S., & Dai, C. (2022). Ivermectin-Induced Apoptotic Cell Death in Human SH-SY5Y Cells Involves the Activation of Oxidative Stress and Mitochondrial Pathway and Akt/mTOR-Pathway-Mediated Autophagy. Антиоксиданти (Базел, Швейцария), 11(5), 908. https://doi.org/10.3390/antiox11050908.

46. Fowler JR, Maani EV, Dunton CJ и др.Рак на маточната шийка. [Актуализирано 2023 ноември 12]. В: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:

47. Zhang, S., Xu, H., Zhang, L., & Qiao, Y. (2020). Рак на маточната шийка: Епидемиология, рискови фактори и скрининг. Chinese journal of cancer research = Chung-kuo yen cheng yen chiu, 32(6), 720-728. .

48. Li, N., & Zhan, X. (2020). Антипаразитното лекарство ивермектин може да инхибира рака на яйчниците чрез регулиране на оста lncRNA-EIF4A3-mRNA. Списание EPMA, 11(2), 289-309. https://doi.

49. Matulonis, U.A., Sood, A.K., Fallowfield, L., Howitt, B.E., Sehouli, J., & Karlan, B.Y. (2016). Рак на яйчниците. Прегледи на природата. Праймери за болести, 2, 16061. https://doi.

50. Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1- и BRCA2-асоцииран наследствен рак на гърдата и яйчниците. 1998 Sep 4 [актуализирано 2023 Sep 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Интернет]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025: https:

51. Mesfin FB, Karsonovich T, Al-Dhahir MA. Глиоми. [Актуализирано 2024 август 12]. In: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:

52. Davis M. E. (2016). Глиобластом: преглед на заболяването и лечението. Клинично списание за онкологични медицински сестри, 20(5 Suppl), S2-S8. .

53. Bahmad, H. F., Mouhieddine, T. H., Chalhoub, R. M., Assi, S., Araji, T., Chamaa, F., Itani, M. M., Nokkari, A., Kobeissy, F., Daoud, G., & Abou-Kheir, W. (2018). Пътят Akt/mTOR в раковите стволови/прогениторни клетки е потенциална терапевтична цел за глиома и незрелия невробластом. Oncotarget, 9(71), 33549-33561. https://doi.

54. Aljardali, M.W., Kremer, K.M., Parker, J.E., Fleming, E., Chen, H., Lea, J.S., Kraus, W.L., & Camacho, C.V. (2024). Nucleolar localization of the RNA helicase DDX21 predicts survival outcomes in gynecologic cancer (Ядрена локализация на РНК хеликазата DDX21 предсказва резултатите от преживяемостта при гинекологични ракови заболявания). Комуникации в областта на изследванията на рака, 4(6), 1495-1504. https://doi.

55. Siddiqui F, Vaqar S, Siddiqui AH. Рак на белия дроб. [Актуализирано 2023 май 8]. В: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:

56. Li, M. Y., Zhang, J., Lu, X., Zhou, D., Deng, X. F., Liu, Q. X., Dai, J. G., & Zheng, H. (2024). Ivermectin induces nonprotective autophagy via downregulation of PAK1 and apoptosis in lung adenocarcinoma cells (Ивермектин индуцира незащитима автофагия чрез понижаване на PAK1 и апоптоза в клетки на белодробен аденокарцином). Химиотерапия и фармакология на рака, 93(1), 41-54. https://doi.org/10.1007/s00280-023-04589-6

57. Puckett Y, Garfield K. Рак на панкреаса. [Актуализирано 2024 септември 10]. В: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:

58. Lee, D. E., Kang, H. W., Kim, S. Y., Kim, M. J., Jeong, J. W., Hong, W. C., Fang, S., Kim, H. S., Lee, Y. S., Kim, H. J., & Park, J. S. (2022). Комбинираното лечение с ивермектин и гемцитабин индуцира апоптоза на клетки от рак на панкреаса чрез митохондриална дисфункция. Граници във фармакологията, 13, 934746. https://doi.

59. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Aeddula NR. Рак на пикочния мехур. [Актуализирано 2024 август 15]. В: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:

60. Sathe, A., & Nawroth, R. (2018). Таргетиране на пътя PI3K/AKT/mTOR при рак на пикочния мехур. Методи в молекулярната биология (Clifton, N.J.)., 1655, 335-350. .

61. Johnson, D. E., Burtness, B., Leemans, C. R., Lui, V. W. Y., Bauman, J. E., & Grandis, J. R. (2020). Squamous cell carcinoma of the head and neck (Плоскоклетъчен карцином на главата и шията). Прегледи на природата. Праймери за болести, 6(1), 92. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00224-3

62. Xu, N., Lu, M., Wang, J., Li, Y., Yang, X., Wei, X., Si, J., Han, J., Yao, X., Zhang, J., Liu, J., Li, Y., Yang, H., & Bao, D. (2021). Ivermectin induces apoptosis of esophageal squamous cell carcinoma via mitochondrial pathway (Ивермектин индуцира апоптоза на плоскоклетъчен карцином на хранопровода по митохондриален път). BMC рак, 21(1), 1307. https://doi.

63. Kar, B., Mahanti, B., Kar, A. K., Mazumder, R., Roy, A., & Majumdar, S. (2024). Nanoliposome gel-based ivermectin topical delivery system: Fabrication, characterization, in vivo and in vitro studies (Система за локално доставяне на ивермектин, базирана на нанолипозомен гел: Производство, характеризиране, in vivo и in vitro изследвания). Интелигентна аптека.63 Bisht, S., Nigam, M., Kunjwal, S. S., Sergey, P., Mishra, A. P., & Sharifi-Rad, J. (2022). Cancer stem cells (Ракови стволови клетки): От прозрения за основите до последните постижения и терапевтични цели. Стволови клетки international, 2022, 9653244. https://doi.

64. Xue, X., & Liang, X. J. (2012). Преодоляване на мултилекарствената резистентност при рака, базирана на лекарствения ефлукс, с помощта на нанотехнологии. Китайско списание за рак, 31(2), 100-109. .

65. Bagley S. J. (2023). Фаза II на изпитванията в ерата на имунотерапията на мултиформен глиобластом (Phase II trials in the era of immunotherapy for glioblastoma multiforme): Нови механизми на действие, известни предизвикателства при планирането на изследването и оценката на туморния отговор. Невроонкология, 25(6), 1098-1099. https://doi.

66. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., Li, X., Hu, J., Wang, C., & Wang, J. (2021). Ivermectin has a novel application in inhibiting colorectal cancer cell growth (Ивермектин има ново приложение в инхибирането на клетъчния растеж на колоректалния рак). Граници във фармакологията, 12, 717529. https://doi.